圖為OSTα/β蛋白結構及轉運機制模型示意圖。受訪單位供圖
“未來，受膽汁酸代謝紊亂困擾的患者，如膽汁淤積性肝病患者、消化不良及相關代謝綜合征患者，都有可能從基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的新療法中獲益。”
◎本報記者 陸成寬
在人體消化吸收脂肪的過程中，膽汁酸扮演著不可或缺的“乳化劑”角色。膽汁酸能把大塊的脂肪團打散成無數微小的油滴，方便消化酶進行分解。約95%的膽汁酸會在腸道內被回收，通過肝腸循環(huán)反復利用。這個高效回收過程的關鍵，在于一種名為OSTα/β的轉運蛋白。然而，這一蛋白究竟如何工作，一直是個謎。
前不久，一項發(fā)表于國際學術期刊《自然》的研究成果首次揭開了OSTα/β蛋白的神秘面紗。我國科研人員成功解析了人源膽汁酸轉運蛋白OSTα/β的精細三維結構，并揭示了其“滑梯”式轉運機制，為理解脂肪消化、膽汁酸代謝，以及相關疾病的治療奠定了全新理論基礎。
看清“快遞員”真容
轉運蛋白OSTα/β屬于溶質載體蛋白大家族，負責將腸道吸收的膽汁酸“泵回”血液，送回肝臟再利用。它的功能一旦失常，可能導致消化不良、膽汁淤積甚至肝損傷。
“盡管科學家已經知道OSTα/β蛋白在調節(jié)激素、應對代謝壓力等方面發(fā)揮關鍵作用，但一直沒弄清楚它具體是怎樣被組裝起來、又是怎樣完成膽汁酸運輸的。這主要是因為人們始終無法‘看清’它的精細結構和運作中的形態(tài)變化。”論文共同通訊作者、中國科學院物理研究所研究員姜道華告訴記者。
此前，姜道華團隊長期致力于溶質載體（SLC）蛋白轉運機制的研究，并已取得一系列重要進展。在這項研究中，姜道華團隊在以往研究成果的基礎上，聯(lián)合北京大學教授雷曉光團隊等，利用冷凍電鏡技術，首次清晰“看見”了OSTα/β蛋白這一膽汁酸“快遞員”的真實樣貌，并成功揭示了其獨特的組裝形式。
“它是由兩個OSTα亞基和兩個OSTβ亞基‘手拉手’緊密組合而成的異源四聚體。就像一個穩(wěn)固的‘四腳凳’，各亞基之間通過廣泛的相互作用面緊緊抱在一起。這種獨特的組裝方式保證了它在細胞膜上的穩(wěn)定性，也解釋了為什么單獨的α亞基或β亞基無法工作?！苯廊A說。
結構圖清晰顯示，在OSTα/β蛋白內部，存在一個專門用于“抓取”膽汁酸的“口袋”。這個口袋內帶有正電荷的氨基酸殘基，恰好能與帶負電的膽汁酸分子頭部相互吸引，就像磁鐵的正負兩極，確保了OSTα/β蛋白和膽汁酸結合的特異性和高效性。
揭示轉運新機制
更關鍵的是，科研人員綜合結構分析、轉運實驗和分子動力學模擬，發(fā)現(xiàn)了OSTα/β的新型轉運機制。研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白在轉運膽汁酸時，整體結構基本保持“靜止”，而膽汁酸分子在通道內會經歷一個180度的優(yōu)雅翻轉，像坐“滑梯”一樣，順著濃度梯度輕松地從細胞內側“滑”到外側，或反向進行。這一過程被命名為新型“滑梯”轉運模型。
“這種‘滑梯’機制極其巧妙?！苯廊A說，它不需要腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）或離子梯度等額外能量來驅動蛋白變形，只需利用膽汁酸自身的濃度差，就能實現(xiàn)高效雙向轉運。這完美解釋了OSTα/β作為被動轉運蛋白，為何能保證膽汁酸的高效回收。
那么，新型“滑梯”模型與傳統(tǒng)“交替訪問”模型有何區(qū)別？“它們的本質區(qū)別在于轉運機制和能量來源不同?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡呃讜怨庹f。
傳統(tǒng)的“交替訪問”模型就像一道嚴格控制的旋轉門：蛋白質需要借助外力才能完成“向外開—關合—向內開”的大幅度形變，每次只允許底物從一側進入，另一側離開。而在新型“滑梯”模型中，OSTα/β則更像一個固定的通道。蛋白質自身幾乎不改變結構，而是在細胞膜內搭建一條親水性的“滑道”。膽汁酸可以順著這條現(xiàn)成的通道，依靠自身的濃度差輕松“滑”過細胞膜。
“以往，OSTα/β不依賴離子或ATP卻能高效轉運的機制一直是個謎?！荨Ｐ徒獯鹆诉@一點：它提供了一個匹配的‘滑道’，讓底物順著濃度差自然通過。在溶質載體蛋白大家族乃至膜轉運蛋白家族中，這代表了一種此前未知的獨特轉運機制，為理解這類新型轉運蛋白的工作機制開辟了全新思路?！崩讜怨庹f。
提供藥物研發(fā)精確靶點
這項研究不僅解答了基礎科學領域的長年謎題，更展現(xiàn)了臨床與藥物研發(fā)的前景，為相關疾病的精準干預開辟了全新路徑。過去，人們雖然知道該蛋白功能異常會引發(fā)疾病，但問題具體出在哪個環(huán)節(jié)始終模糊不清。
“這項研究如同一份高清的結構地圖，首次從原子層面揭示出致病突變是如何破壞蛋白的組裝或堵塞其轉運通道的，從而將以往籠統(tǒng)的功能異常轉化為清晰的結構證據，為疾病的分子診斷與遺傳咨詢提供了直接依據。”姜道華說。
目前，尚沒有直接作用于OSTα/β蛋白的靶向藥物，而這一發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)提供了前所未有的精確靶點。研究首次完整揭示了OSTα/β蛋白獨特的底物結合口袋與“滑梯”式轉運通道，使“理性藥物設計”成為可能。
基于此研究，科研人員可以針對性地開發(fā)“增強劑”來穩(wěn)定蛋白構象、提升功能，從而治療膽汁酸轉運不足的疾??；也可以設計高選擇性的“抑制劑”，在特定類型的膽汁淤積中適度阻斷這一回收通路，為治療提供新思路。
“未來，受膽汁酸代謝紊亂困擾的患者，如膽汁淤積性肝病患者、消化不良及相關代謝綜合征患者，都有可能從基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的新療法中獲益。”雷曉光說。
此外，這一發(fā)現(xiàn)對藥物安全具有重要指導意義。姜道華介紹，由于OSTα/β還能轉運多種固醇類藥物，明確其精細結構有助于預測和避免潛在的藥物—藥物相互作用，也能更好地理解相關藥物在體內的代謝與沉積過程，從而為開發(fā)更安全、更高效的膽汁酸或固醇類藥物指明新路徑。
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